慢性疼痛の治療目的は、痛みの管理を行いながら、患者の生活の質（QOL）や日常生活動作（ADL）を向上させることです1）。この治療目的を達成するために、薬物療法は重要です。しかし、慢性疼痛治療で使用される薬剤の中には、副作用の発現頻度が高いものもあります。副作用は、患者さんのQOL低下に繋がるだけでなく、疼痛治療の妨げになることがあるため、見逃さずに対処することが必要です。そこで今回は、副作用の発現頻度が比較的高いことで知られるオピオイド鎮痛薬で、特に注意が必要な副作用とそれに対する対処方法についてご紹介します。オピオイド鎮痛薬の副作用で頻度の高いものは？オピオイド鎮痛薬によって生じる副作用としては、悪心・嘔吐、便秘、眠気、掻痒感、めまい・ふらつき、排尿障害、発汗、せん妄、多幸感などがあり、80%の患者さんがこれらいずれかの副作用を経験しているとされています2）。私の経験からは、頻度の高い副作用は、悪心、便秘、めまいであり、いずれも約半数の患者さんに認められる印象です。悪心やめまいは、オピオイド鎮痛薬投与開始後あるいは増量後当日中に発現し、発症後数日から1～2週間で消失するため、継続的な治療が必要になることはほんどありません。ただ悪心に対しては、投与開始後1～2週間ほどオピオイド鎮痛薬と併せて制吐剤を予防的に処方しておくこともあります。一方便秘は、悪心やめまいに比べて見逃されやすい傾向にあるかもしれません。なぜなら、元々便秘のある方は、オピオイド鎮痛薬に起因する便秘でも「いつもの便秘」と判断し医師に伝えないことがあるからです。しかし、オピオイド鎮痛薬に起因する便秘が自然に軽快することは稀であるため、何らかの対処が必要です。便秘はオピオイド鎮痛薬の治療継続を妨げるオピオイド鎮痛薬による便秘（オピオイド誘発性便秘症：OIC）をそのままにしておくと、患者さんのQOL低下に繋がるだけでなく、疼痛治療の妨げとなる可能性があります。オピオイド鎮痛薬使用中の患者さんを対象に、OICが疼痛治療に与える影響を調査したところ、53%の慢性疼痛患者さんがOICによってオピオイド鎮痛薬での治療が妨げられたと回答しました。具体的には、オピオイドの使用を1回分飛ばした（30%）、短期間休薬した（30％）、オピオイドの使用量又は回数を処方より減らした（27%）などでした（図1）3）。画像を拡大するオピオイド鎮痛薬の急な減量・中止は離脱症状を誘発するオピオイド鎮痛薬を急に減量・中止すると、「そわそわする」、「冷や汗が出る」といった離脱症状が現れることがあります。そのため、患者さんの自己判断による減量・中止は避けていただかなければなりません。また、患者さんが自己判断で用量調整をしてしまうと疼痛管理がうまくいかなくなります。その結果、医師がオピオイド鎮痛薬の効果を誤って判定してしまう可能性があるという危険もあります。したがって、オピオイド鎮痛薬使用中は、副作用を予測・予防すること、また患者さんに治療継続の弊害となるような副作用は起きていないか、処方通りに服薬できているかをよく確認することが重要です。そして副作用が起きていれば対処し、オピオイド鎮痛薬の減量・中止が必要な場合は、医師の指導のもとで計画的に行います。OICへの対処法は？まずは便秘を見逃さないことが重要です。そのため、元々便秘のある患者さんに対しては、単に便秘の有無を尋ねるのではなく、「いつもの便秘が悪化していないか」などとオピオイド鎮痛薬の使用前後での変化を尋ねると良いでしょう。便秘の発現・悪化が認められ、OICと診断された場合には、「便通異常症診療ガイドライン2023－慢性便秘症」を参考に治療方針を検討します。本ガイドラインでは、「OICが疑われる患者さんには、浸透圧性下剤、刺激性下剤、ナルデメジン、ルビプロストンが有効であり、薬剤選択の際は個々の病態を鑑みながら、その安全性やコスト、投与されているオピオイドの種類なども考慮し検討すること」が推奨されています4）。私は、元々便秘があり普段から緩下剤を使用している患者さんには、まずは普段使用している緩下剤で様子を見ていただき、症状が改善しない場合にスインプロイク（ナルデメジン）を処方しています。緩下剤を使用していない患者さんや元々便秘がある患者さんで症状の悪化を懸念する患者さんに対しては、はじめからOICにはスインプロイクで対応しています。オピオイド鎮痛薬による円滑な疼痛治療のためにオピオイド鎮痛薬使用中の患者さんの多くが、何らかの副作用を経験します。便秘は副作用の中でも見逃されやすいうえに、オピオイド鎮痛薬での治療の妨げとなる可能性があります。そのため、医師は患者さんからの訴えがなくても、気になる症状はないか、便秘の発現・悪化はないか、よく確認することが必要になります。そして、OICが認められた際には、緩下剤やスインプロイクなどを用いていち早く対処することで、円滑な疼痛治療につなげていっていただきたいと思います。1）慢性疼痛診療ガイドライン作成ワーキンググループ編. 慢性疼痛診療ガイドライン:真興交易医書出版;2021.p25-26.2）日本ペインクリニック学会編. 非がん性慢性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬処方ガイドライン 改訂第2版:真興交易医書出版部;2017.p46.3）Varrassi G, et al. Pain Ther. 2021;10:1139-1153.4）日本消化管学会. 便通異常症診療ガイドライン2023－慢性便秘症:南江堂;2023.p101-102.スインプロイクの電子添文はこちら2024年4月作成SYP-LM-0005(V01)

治療に対する不安を軽くするには？登場人物今日来た患者さん、とても不安が強くて治療の説明をしてもなかなか必要性を理解してもらえないんです。なぜそんなに不安が強いのかな？どうやら同じ病気の友達にいろいろ言われたらしく…。副作用が多いからやめたほうがいいとか…。患者さんは友達の体験談に大きな影響を受けるからね。ですよね。どうすればいいんでしょう？先生は同じ治療を安全に受けた患者さんをたくさん知ってるよね？そのことに少し触れてみるのはどうだろう？実体験を例に挙げるたとえば、患者さんが下部消化管内視鏡検査（大腸カメラ）を受ける予定で、その説明を医師から受けるとします。しかし実は事前に知人から、「大腸カメラはすごく痛いよ！」「大腸カメラで大腸に穴が空いた人がいるらしいよ！」「前日の下剤がつらすぎて二度と受けたくない！」という話を聞いていたとしたら、患者さんはどういう思いを抱いているでしょうか？ 「たった1人の事例が自分に当てはまるとは限らないし、個人差はあるに決まっているだろうから信用しない」などと冷静に判断できる人はおそらくいないでしょう。誰もが「自分も同じ目にあうかもしれない」と強い不安を抱くはずです。患者さんにとって、“親しい人からの体験談”ほど大きな影響を与えるものはないからです。そこで、私たちもそれを逆手にとり、不安が強い患者さんには「参考程度」に体験談をお伝えするのも1つの手です。たとえば、私は大腸カメラを2度受けた経験があるので、「私も大腸カメラを受けたことがあるんですが、全然痛くなかったんですよ。もちろん個人差はあると思いますが…」「私も下剤を飲んだとき夜中に何度かトイレに起きたのですが、お腹が痛くてつらい、ということはなかったです」と伝えています。実際に同じ検査や治療を受けた患者さんの事例を、個人情報に注意しながら例に出してみてもよいでしょう。もちろん、「n＝1」の体験談は医学的には大きな意味をもちませんから、「個人差はありますよ」「ケースバイケースですよ」という補足説明は必要ですし、リスクについてはデータをもとに客観的な情報を提供すべきです。しかし、「実際にそういう感想もある」と知っておくことが、患者さんの心理的負担を少し軽くするのは間違いないでしょう。「相反する例」をうまく使う治療や検査の必要性をきちんと理解してもらうなら、「相反する例」をうまく利用するのも1つの手です。患者さんに「AはBです」と伝えたいときに、「AがBでなかったらどうなるか」を引き合いに出し、対比を浮き彫りにして理解してもらいやすくする、という手法です。たとえば、化学療法を受ける予定の患者さんに制吐薬を処方するとします。医師にとって、化学療法に制吐薬を併用するのは当たり前のことですが、患者さんにとっては初めての体験です。そこで、「吐き気止めを処方しておきますね」と言うだけで済ませるのではなく、「もし吐き気止めを使わないと、〇〇という状況になることが予想されます（〇％くらいの人に吐き気が起こると言われています）ので、吐き気止めを処方しますね」というふうに話します。他にも、たとえば輸血が必要な患者さんに対しては、「もし輸血をしないと〇〇になってしまうので、今日は輸血を行いましょう」というように伝えることが可能です。もちろん「脅す」という意味ではありません。治療の必要性を理解するためには、「治療をしなかった未来」を具体的に思い描いていただくことが有効だという意味です。これとは少し違うものの、似た例をあげてみます。以前、私の指導医は、肝臓切除の手術前に必ず、「実は、昔は肝臓は切れない臓器だと言われていました。肝臓は血管の塊だからです。いまはいろんな道具が出てきて、ようやく切れるようになったんです」と説明していました。技術が進歩する前は肝臓を「切ることすらできなかった」と伝えることで、「出血リスクが高すぎて手術が困難だった昔」を引き合いに出し、出血リスクの大きさを患者さんが理解しやすくしていたのです。

　がん患者、とくに終末期の患者において最適な輸液量はどの程度なのか？ 第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で企画されたシンポジウム「その治療、やり過ぎじゃないですか？」の中で、猪狩 智生氏（東北大学大学院医学系研究科緩和医療学分野）が、終末期がん患者における輸液の適切な用い方について、ガイドラインでの推奨や近年のエビデンスを交え講演した。「輸液の減量」をがん治療中の腹痛や悪心の治療オプションに　猪狩氏はまず実際の症例として、70代の膵頭部がん（StageIV）患者の事例を紹介した：1次治療（GEM＋nab-PTX）後にSDとなったものの、8ヵ月後に腹痛、悪心で緊急入院し、がん性腹膜炎、麻痺性イレウスと診断。中心静脈確保、絶食補液管理（1日2,000mL）となり、腹痛に対しオピオイドを開始したものの症状コントロール困難となった。　このようなケースで治療オプションとなるのは、オピオイドの増量や制吐薬、ステロイド、オクトレオチドの使用などだが、同氏は「輸液の減量も症状緩和のための手段の1つとして加えてほしい」と話した。輸液量で予後は変わるか？また大量の輸液で増悪する可能性のある症状とは　近年報告されているエビデンスとしては、終末期のがん患者において輸液1日1,000mL群（63例）と100mL群（66例）を比較した結果、全生存期間について群間の有意差はなかったという多施設共同無作為化比較試験の報告がある1）。一方で腹膜転移のあるがん患者226例を対象に実施された前向き観察研究では、輸液1日1,000mL群と200mL群の比較において、1,000mL群で浮腫、腹水、胸水の増悪が認められやすかったと報告されている2）。「終末期がん患者の輸液療法に関するガイドライン 2013年版」3）では、終末期がん患者に対する大量輸液で増悪する可能性のある病態・症状としては以下が挙げられている：・浮腫→疼痛、倦怠感・胸水、腹水の増加→腹痛、腹部膨満感、呼吸苦、咳嗽・気道分泌の増加→呼吸苦、咳嗽、喘鳴・せん妄→身の置き所のなさ、疼痛の閾値低下・消化管分泌物の増加→嘔吐、悪心、腹痛　これらの知見から猪狩氏は、終末期がん患者に対する多量の輸液は、全生存期間の延長効果も乏しく、むしろ各種症状を増悪させる可能性があることを指摘した。症状緩和に適した輸液量と減量を検討するタイミング　では、実際に症状緩和に適した輸液量とはどのくらいなのか？ 日本、韓国、台湾の2,638例を対象に実施された前向き観察研究では、Good Death Scale（GDS）という評価尺度（症状緩和や死の受容といった観点から患者が穏やかな死を迎えられたかの医療者評価）を用いた評価の結果、1日250～499mLの輸液を投与された患者で有意にGDSが高かった4）。　実臨床で輸液の減量を検討するタイミングについて猪狩氏は、Palliative Performance Scale（PPS）20％以下（ADLがベッド上で全介助、食事の経口摂取は少量、意識レベルもややdrowsy）が1つの目安となるのではないかと提案。「PPS20％以下のタイミングがいま投与している輸液量がこのままでいいのかを振り返る1つのポイント。輸液を完全にやめる必要はないが、患者さんの苦痛症状や家族の希望に応じて、減量を選択肢の1つに加えていただきたい」と話して講演を締めくくった。

　オランザピンは効果的な制吐薬であるが、日中の傾眠を引き起こす。インド・Tata Memorial CentreのJyoti Bajpai氏らは、固形がん患者における催吐性の高い化学療法後の低用量オランザピン（2.5mg）と標準用量オランザピン（10mg）の有効性を比較することを目的に、単施設無作為化対照非盲検非劣性試験を実施。結果をLancet Oncology誌2024年2月号に報告した。　本試験はインドの3次医療施設で実施され、固形がんに対しドキソルビシン＋シクロホスファミドまたは高用量シスプラチン投与を受けているECOG PS 0～2の13～75歳が対象。患者はブロックランダム化法（ブロックサイズ2または4）により2.5mg群（1日1回2.5mgを4日間経口投与）または10mg群（1日1回10mgを4日間経口投与）に1：1の割合で無作為に割り付けられ、性別、年齢（55歳以上または55歳未満）、および化学療法レジメンによって層別化された。研究スタッフは治療の割り当てを知らされていなかったが、患者は認識していた。　主要評価項目は、修正intent-to-treat（mITT）集団における全期間中（0～120時間）の完全制御（催吐エピソードなし、制吐薬追加なし、悪心なしまたは軽度の悪心で定義）。日中の傾眠は関心のある安全性評価項目とされた。非劣性は治療群間における完全制御割合の差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が非劣性マージン10％未満の場合と定義された。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月9日～2023年5月30日に、356例が適格性について事前スクリーニングを受け、うち275例が登録され、両群に無作為に割り付けられた（2.5mg群：134例、10mg群：141例）。・267例（2.5mg群：132例、10mg群：135例）がmITT集団に含まれ、うち252例（94％）が女性、242例（91％）が乳がん患者であった。・2.5mg群では132例中59例（45％）、10mg群では135例中59例（44％）が全期間において完全制御を示した（群間差：－1.0％、片側95％CI：－100.0～9.0、p＝0.87）。・全期間において、2.5mg群では10mg群に比べ、Gradeを問わず日中の傾眠が認められた患者（65％ vs.90％、p＜0.0001）および1日目に重篤な傾眠が認められた患者（5％ vs.40％、p＜0.0001）が有意に少なかった。　著者らは、催吐性の高い化学療法を受けている患者においてオランザピン2.5mgは10mgと比較して制吐効果が非劣性で、日中の傾眠を減少させることが示唆されたとし、新たな標準治療として考慮されるべきとしている。

　片頭痛に苦しんでいるなら、イブプロフェンを買いに行くのではなく、処方薬の使用についてかかりつけの医師に相談する方が良いかもしれない。米メイヨー・クリニックの神経専門医Chia-Chun Chiang氏らは、トリプタン製剤やエルゴタミン製剤、制吐薬などの処方薬は、イブプロフェンと比べて急性期の片頭痛に対する効果が高いことが示されたとする研究結果を、「Neurology」に11月29日発表した。Chiang氏は、「片頭痛の治療では、トリプタン製剤を重度の頭痛発作に対する使用にとどめておくよりも早期の段階から使用を考慮すべきことが確認された」と説明している。　片頭痛に苦しんでいる人たちは、ズキズキとした拍動性の頭痛のほか、光や音に敏感になったり、吐き気や嘔吐、さらには思考力の問題などを経験することがある。Chiang氏によると、現在、片頭痛には多くの治療法があるが、それらの有効性を直接比較したデータは少ないという。　そこでChiang氏らは今回の研究で、2014年6月30日から2020年7月2日の間に、スマートフォンのアプリの利用者27万8,006人から報告された、合計で311万9,517回の片頭痛発作について調べた。このアプリには、ユーザーの片頭痛発作の頻度やトリガー（誘因）、症状、使用した薬剤の有効性などをモニタリングできる機能が備わっている。研究参加者は、片頭痛に対して薬剤を合計で477万7,524回使用していた。これらの情報に基づき、Chiang氏らは7つの薬剤クラス〔アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、トリプタン製剤、鎮痛薬の併用、エルゴタミン製剤、制吐薬、オピオイド〕に属する25種類の薬剤について解析し、各薬剤の相対的な有効性を推定した。　その結果、イブプロフェンと比べて有効性が高い3つの薬剤クラスのトップ3は、トリプタン製剤（イブプロフェンを1とした場合の平均オッズ比4.8）、エルゴタミン製剤（同3.02）、制吐薬（同2.67）であることが明らかになった。　また、25種類の薬剤を比較したところ、有効性の高い片頭痛治療薬のトップ3は全てトリプタン製剤で、最も効果が高かったのはエレトリプタン（同6.1）であり、次いで、ゾルミトリプタン（同5.7）、スマトリプタン（同5.2）の順だった。研究参加者の評価によるこれらの薬剤の有効率（薬の使用によって効果が得られた確率）は、同順で78％、74％、72％だった。これに対して、参加者の報告に基づいたイブプロフェンの有効率は42％であった。さらに、アセトアミノフェンの有効率はイブプロフェンを下回る37％で、その有効性はイブプロフェンと比べて17％低いことが示された。このほか、片頭痛治療薬として広く使用されているアスピリン、アセトアミノフェン、カフェインを組み合わせた治療は、イブプロフェン単剤と比べて有効性が69％高いことなども示された。　Chiang氏は、米国神経学会（AAN）のニュースリリースで、「片頭痛の急性期治療薬を使用しても効果が得られない人が、この研究を通して、片頭痛に有効な治療薬の選択肢は他にも数多くあることを知ってくれるのなら、われわれも嬉しく思う。この痛みを伴う消耗性の疾患の治療法について、ぜひかかりつけ医に相談してみてほしい」と述べている。

　『制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版』が発刊された。本書は2015年10月【第2版】（Web最新版ver.2.2）を全面改訂したもので、書籍としては8年ぶりの改訂となる。悪心・嘔吐治療の基本は“過不足ない適切な発現予防を目指す”ことであることから、第3版では、がん薬物療法の催吐性リスクに応じた適切な最新の制吐療法を提示するのはもちろん、有用性が明確ではないまま行われている非薬物療法のエビデンスに基づいた評価、患者サポートとして医療現場で行うべき制吐対応などにも焦点が当てられている。今回、ガイドライン改訂ワーキンググループ委員長の青儀 健二郎氏（四国がんセンター乳腺外科 臨床研究推進部長）に主な改訂ポイントについて話を聞いた。　まず、本書は8つの章で構成されている。第I章のガイドライン概要にはアルゴリズム、用法・用量を図式化したダイアグラムが明記され（p.18）、第II章の総論では各種抗がん薬の催吐性リスク分類を掲載（p.29～35）。これらを組み合わせれば、患者のレジメンに応じた制吐対策が誰でも確認可能なのが一つの特徴である。なお、悪心・嘔吐の発現時期や状態の定義は以下のとおり前版からの変更はない。＜悪心・嘔吐の定義＞・急性期悪心・嘔吐：抗がん薬投与開始後24時間以内に発現する悪心・嘔吐・遅発期悪心・嘔吐：抗がん薬投与開始後24～120時間（2～5日目）程度持続する悪心・嘔吐・突出性悪心・嘔吐：制吐薬の予防的投与にもかかわらず発現する悪心・嘔吐・予期性悪心・嘔吐：抗がん薬のことを考えるだけで誘発される悪心・嘔吐＊急性期と遅発期を合わせて全期間（抗がん薬投与開始から5日間程度）とする。＊抗がん薬投与開始120時間後以降（6日目以降）も持続する超遅発期悪心・嘔吐（beyond delayed nausea and vomiting）も注目されている。最新のエビデンスに基づく制吐療法－オランザピンの影響力強く　第III～VII章には推奨やステートメントが盛り込まれており、Clinical Question（CQ）全12項目、Future Research Question（FQ）全3項目、Background Question（BQ）全13項目が設けられている。とくに、適応外使用されていた非定型抗精神病薬オランザピン（商品名：ジプレキサ ほか）が2017年に本邦でのみ「抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）」に対して保険適用となり、急性期・遅発期ともに有効な新たな制吐薬として使用可能になった点、予防的制吐療法としてオランザピン処方が開発された点が改訂に大きな影響を与えている（CQ1、4、5参照）。また、遅発期のデキサメタゾン投与省略のエビデンスが示されたこと（CQ2、6参照）、中等度催吐性リスク抗がん薬に対するNK1受容体拮抗薬の予防的投与について新たなエビデンスが示された（CQ3）。　同氏は「オランザピン投与に際し、傾眠などの副作用を考慮して国内では1日の投与量を5mg（1日量は最大10mg）に設定している。また、糖尿病への投与について、海外では禁忌ではないため糖尿病患者にも注意したうえで処方がなされているが、“国内では禁忌”のため、本書ではオランザピン投与の推奨を国内版にアレンジしている」とし、「この点が国内でのオランザピン処方拡大の足かせになっている」と処方におけるジレンマについても語った。非薬物療法もがん治療遂行に重要も…その評価結果は　続いて第VI章では、第2版では取り上げなかった非薬物療法による制吐療法にも踏み込み、患者から希望を受けた際にどのような根拠を基に説明するべきか、文献のシステマティックレビューに基づいた具体的な内容が記載されている（CQ10、11参照）。非薬物療法に該当するものとして、以下が挙げられる。・ショウガ　　　・鍼　　　　　　・経皮的電気刺激　　　・指圧　　　・運動　　　　・漸進的筋弛緩　・ヨガ　　　　　・アロマ　　　　　　　・食事　　　・音楽　　　・呼吸　　　　　・患者教育　　　・オステオパシー　　　・リフレクソロジー　　・マッサージ　　・セルフケア　　・ベッドサイドウェルネス　同氏は「悪心・嘔吐ならびに予期性悪心・嘔吐に対して非薬物療法を併施しないことを弱く推奨する、で合意に至った。これまでの治療の明確化のみならず手広く実臨床でニーズがあるものを拾い集めたうえで議論を重ねた」とコメントした。なお、技法全般を総括すると、鍼治療による悪心抑制（エビデンスの強さ：C［弱］）、運動療法による悪心・嘔吐抑制（同：D［非常に弱い］）、アロマ療法による悪心抑制（同D［非常に弱い］）で有意な効果を認め、本書にはランダム化比較試験が2編以上抽出された9つの技法について、システマティックレビューのまとめを記載している（p.120～141参照）。今後の課題、在宅療養中の“超遅発期”対応　このほか第VII章では制吐療法の評価と患者サポート、第VIII章では医療経済評価に触れている。患者サポートの例としては、昨今、世界的にも注目を集めている超遅発期への対応が該当する。超遅発期の悪心・嘔吐は退院後も尾を引き、自宅生活を送るなかで生じるため医療者の目に触れにくく、在宅療養中のためにエビデンス収集できていないのが現状である。「患者の声を受け取りしっかりフォローできるかどうか、看護師を中心にエビデンスを収集し方針を固めた。そして、超遅発期にも応用できる制吐療法を提言していきたい」と同氏は今後の課題にも触れた。一方で、医療経済面においては「日本癌治療学会で行ったアンケート調査によると、制吐療法を手厚く行う施設も散見されるため、ぜひ本書の催吐性リスク分類を参照にしたり、1サイクル目に悪心がなかった患者には2サイクル目から制吐薬を一部減らせるかなどを検討したりしてもよいのではないか」と説明した。　今後の動向として、「ガイドライン発刊前後での診療動向の変化を調査するため、改訂ワーキンググループ主導で本書の普及率に関するWebアンケート調査を行った。来年も調査を行い学会などで報告することで制吐療法の適正使用の啓発に努めていく」と締めくくった。

　抗精神病薬に関連する流涎症は大きな問題の1つであるが、エビデンスベースの治療ガイダンスは不十分である。イタリア・フェデリコ2世ナポリ大学のMichele Fornaro氏らは、抗精神病薬関連の流涎症に対する薬理学的介入について、ネットワークメタ解析を実施した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年10月11日号の報告。　成人患者を対象とした抗精神病薬誘発性流涎症に関するRCT研究（公開/非公開）をPubMed Central、PsycInfo、Cochrane Central database、Clinicaltrials.gov、WHO-ICTRP、中国電子ジャーナルデータベース（Qikan.cqvip.com）で検索した（2023年6月12日まで）。グローバル/ローカルでの不一致、出版バイアス、バイアスリスク（RoB2）、エビデンスの確実性を評価するため、サブグループ/感度分析を行った。主要有効性アウトカムは、唾液産生の変化（標準化平均差：SMD）、研究で定義された治療反応（リスク比：RR）とした。忍容性アウトカムは、すべての原因による中止（RR）をした。薬剤ごとに評価し、作用機序の評価は副次的なものとした。　主な結果は以下のとおり。・34件のRCTをシステマティックにレビューし、33件（1,958例）をネットワークメタ解析に含めた。・すべての介入は、精神疾患患者のクロザピン誘発性流涎症に対する介入であった。・プラセボと比較し、治療反応が良好であった薬剤は以下のとおりであった。　●メトクロプラミド（RR：3.11、95％信頼区間[CI]：1.39～6.98）　●シプロヘプタジン（RR：2.76、95％CI：2.00～3.82）　●スルピリド（RR：2.49、95％CI：1.65～3.77）　●プロパンテリン（RR：2.39、95％CI：1.97～2.90）　●ジフェンヒドラミン（RR：2.32、95％CI：1.88～2.86）　●benzhexol（RR：2.32、95％CI：1.59～3.38）　●doxepin（RR：2.30、95％CI：1.85～2.88）　●amisulpride（RR：2.23、95％CI：1.30～3.81）　●クロルフェニラミン（RR：2.20、95％CI：1.67～2.89）　●アミトリプチリン（RR：2.09、95％CI：1.34～3.26）　●アトロピン（RR：2.03、95％CI：1.22～3.38）　●astemizole（RR：1.70、95％CI：1.28～2.26）・作用機序別の評価では（28研究、1,821例）、抗ムスカリン薬（RR：2.26、95％CI：1.91～2.68）、ベンズアミド（RR：2.23、95％CI：1.75～3.10）、三環系抗うつ薬（RR：2.23、95％CI：1.83～2.72）、抗ヒスタミン薬（RR：2.18、95％CI：1.83～2.59）は、プラセボよりも良好であった。・直接比較では、astemizoleとイプラトロピウムは、いくつかの介入において良好な成績が認められた。・作用機序別の継続的な有効性は、ベンズアミドを除き、プラセボよりも良好であった。・夜間流涎症に関して、ベンズアミド、アトロピンは、プラセボよりも良好な結果は認められなかった。・便秘または眠気は、プラセボと比較し有意な差は認められなかった。

8年ぶりの改訂、Mindsに準拠した最新指針がん薬物療法により発現する悪心・嘔吐を適切に評価し抑制することは、がん患者のQOL改善と治療完遂のための重要な課題です。8年ぶりの全面改訂となる今版は、Minds2017に準拠し作成しました。各章の総論・Questionを充実させ、非薬物療法による制吐療法、患者サポート、医療経済などについても新たにQuestionや解説を追加し、制吐療法における、患者と医療従事者の意思決定支援に必要な情報提供を目指しました。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    制吐薬適正使用ガイドライン 2023年10月改訂 第3版定価3,080円（税込）判型B5判頁数208頁（図数：44枚）発行2023年10月編集日本癌治療学会電子版でご購入の場合はこちら

解説事例ではメトクロプラミド（商品名：プリンペラン）注射液（以下「同注射液」」の筋注が、A事由（医学的に適応と認められないもの）にて複数件の査定となりました。同注射液は、悪心・嘔吐の改善や内視鏡などの腸管検査時にも日常的によく使用される薬剤です。レセプトをよくみると、傷病名が「めまい症」のみでした。同注射薬の効能・効果に謳われている「悪心・嘔吐」を表す病名がありませんでした。確かに、めまいが昂進すると悪心・嘔吐を伴いますが、「めまい症」のみでは「悪心・嘔吐」が伴っているかどうかは判断できません。したがって、病名不足を理由に査定となったものと推測できます。複数件の査定であったため査定原因を探ってみました。レセプトチェックシステムでは、「悪心・嘔吐が伴う病名がありません」と指摘されていました。カルテには頻回の嘔吐が明記されていました。レセプト担当者に確かめると、「同注射薬の作用機序は知っている。めまい症では『悪心・嘔吐』が伴うもの。今まではよかった」と返答がありました。今はレセプト審査も電子化されており、添付文書通りの審査が基本となっています。レセプト担当者全員に、レセプトチェックシステムの指摘と異なる結果を判断した場合には、必ず上位職に報告して指示を仰ぐことに加えて、チェックシステムの指摘にはしたがって内容修正することを徹底して査定対策としました。

　がん薬物療法を行ううえで、点滴の血管外漏出の予防、早期発見、対処・管理は重要な課題である。2022年12月、日本がん看護学会、日本臨床腫瘍学会、日本臨床腫瘍薬学会（3学会合同）が『がん薬物療法に伴う血管外漏出に関する合同ガイドライン2023年版（改訂3版）』を発刊した。血管外漏出の対策を日常的に実施するも、実は推奨されていなかった…ということも無きにしもあらず。ぜひこの機会に抗がん剤をオーダーする医師にも薬剤の血管漏出時対応の最新知見を確認いただきたい。　本改訂では、血管外漏出（EV：extravasation）が問題となる抗がん剤のリストに大きな変化はないが、それらをマネジメントするための新たな医療機器（PICCカテーテル）や薬剤（デクスラゾキサン）の登場が色濃く反映されている。また、がん薬物療法時の制吐薬に用いられるホスアプレピタントは注射部位反応の増加が報告されているが、それとEVとの関連についても触れられている。　押さえておきたい改訂点は以下のとおり。CQ3「がん患者に対して中心静脈デバイスを留置する際、CVとPICCどちらが推奨されるか」－CQ2で「中心静脈デバイスを留置するかしないか」を検討し、ここではデバイスの選択について検討されている。各論文ではデバイス3種の比較がなされていたことから、CQ3a（CV vs. PICC、推奨の強さ：弱い・方向：行うこと）、CQ3b（CV vs.ポート、同：弱い・同：行うこと）、CQ3c（PICC vs.ポート、同：強い・同：行うこと）とそれぞれのCQが設けられている。なお、検討に対して最も重要なアウトカムとしてデバイスfailure（閉塞、感染、血栓、抜去など）を設定して可能な場合にメタアナリシスを行っている。CQ7「EVリスクを考慮した場合、ホスアプレピタント投与を行うことは推奨されるか」（同：弱い・同：行うこと）　ホスアプレピタントの投与はアプレピタントの内服困難症例などに限定し、注射部位反応に注意しながら使用することを弱く推奨する。ホスアプレピタントによりEVリスクが高まるエビデンスはないが、併用したがん薬物療法の種類によってはそのリスクが増加するという報告があるため、併用時には注意が必要となる可能性がある。CQ9「皮膚障害の悪化予防としてEVが起こったときに残留薬液または血液の吸引は推奨されるか」（推奨なし）　実際に吸引を行っても残留薬液または血液を吸引できることはまれであり、この有用性を検討する必要があると判断された。CQ10「EVによる皮膚障害・炎症の悪化・進行を防ぐために局所療法として冷罨法（冷却）は推奨されるか」（同：弱い・同：行うこと）　冷罨法を用いることで痛みの軽減、安心感や満足感が得られる面から優先される対応であるが、施行時期や期間、温度については定まっておらず、悪化の抑制などに有効であるかは不確かである。CQ11「アントラサイクリン系がん薬物療法薬のEVにデクスラゾキサンの使用は推奨されるか」（同：弱い・同：行うこと）　デクスラゾキサン（商品名：サビーン）は2014年に“アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤のEV”を効能効果として承認された薬剤であり、医療ニーズの高い医薬品である。しかし、費用対効果（薬価：4万6,437円／瓶）※や投与日数（3日間連続投与）などから患者の不利益になる可能性もあるため、本CQで明らかにすることとした。※2023年2月時点

1 疾患概要褐色細胞腫・パラガングリオーマ（PPGL）は副腎髄質または傍神経節のクロム親和性細胞から発生するカテコールアミン産生腫瘍で、前者を褐色細胞腫、後者をパラガングリオーマ、総称して「褐色細胞腫・パラガングリオーマ」と呼ぶ。カテコールアミン過剰分泌による症状と腫瘍性病変による症状がある。カテコラミン過剰により、動悸、頭痛などの症状、高血圧、糖代謝異常などの種々の代謝異常、心血管系合併症、さらには各種の緊急症（高血圧クリーゼ、たこつぼ型心筋症による心不全、腫瘍破裂によるショックなど）を呈することがある。すべてのPPGLは潜在的に悪性腫瘍の性格を有し、実際、約10〜15％は悪性・転移性を示す。それ故、早期の適切な診断と治療が極めて重要である。原則として日本内分泌学会「褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018」1）（図）に基づき、診断と治療を行う。図　褐色細胞腫・パラガングリオーマの診療アルゴリズム画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ PPGLを疑う所見カテコラミン過剰による頭痛、動悸、発汗、顔面蒼白、体重減少、悪心・嘔吐、心筋梗塞類似の胸痛、不整脈などの多彩な症状を示す。肥満はまれである。高血圧を約85％に認め、持続型、発作型、混合型があるが、特に発作性高血圧が特徴的である。持続型では治療抵抗性高血圧の原因となる。発作型では各種刺激（運動、ストレス、過食、排便、飲酒、腹部触診、メトクロプラミド［商品名：プリンペラン］静注など）で高血圧発作が誘発される（高血圧クリーゼ）。さらに、急性心不全、肺水腫、ショックなどを合併することもある。発作型の非発作時には、まったくの「無症候性」であることも少なくない。また、高血圧をまったく呈さない無症候性や、逆に起立性低血圧を示すこともある。副腎や後腹膜の偶発腫瘍として発見される例も多い。■ スクリーニングの対象PPGLは二次性高血圧の中でも頻度が少なく、希少疾患に位置付けられるため、全高血圧でのスクリーニングは、費用対効果の観点から現実的ではない。PPGLガイドラインでは、特に疑いの強いPPGL高リスク群（表）での積極的なスクリーニングを推奨している。表　PPGL高リスク群1）PPGLの家族歴ないし既往歴（MEN、Von Hippel-Lindau病など）のある例2）特定の条件下の高血圧（発作性、治療抵抗性、糖尿病合併、高血圧クリーゼなど）3）多彩な臨床症状（動悸、発汗、頭痛、胸痛など）4）副腎偶発腫特に近年、副腎偶発腫瘍、無症候例の頻度が増加しているため、慎重な鑑別診断が必須である。スクリーニング方法カテコールアミン過剰の評価に際しては、運動、ストレス、体位、食品、薬剤などの測定値に影響する要因を考慮する必要がある。まず、外来でも実施可能な血中カテコールアミン（CA）分画（正常上限の3倍以上）、随時尿中メタネフリン分画（メタネフリン、ノルメタネフリン）（正常上限の3倍以上または500ng/mg・Cr以上）の増加を確認する。メタネフリン、ノルメタネフリンはカテコールアミンの代謝産物であり、随時尿でも安定であるため、スクリーニングや発作型の診断に有用である。近年、海外で第1選択である血中遊離メタネフリン分画も実施可能となったが、海外とは測定法が異なるため注意を要する。機能診断法上記のスクリーニングが陽性の場合、24時間尿中カテコールアミン分画（≧正常上限の2倍以上）、24時間尿中総メタネフリン分画（正常上限の3倍以上）の増加を確認する。従来実施された誘発試験は著明な高血圧を来すため推奨されない。アドレナリン優位の腫瘍は褐色細胞腫、ノルアドレナリン優位の腫瘍はパラガングリオーマが多い。画像診断臨床的にPPGLが疑われる場合は腫瘍の局在、広がり、転移の有無に関する画像診断（CT、MRI）を行う。約90％は副腎原発で局在診断が容易であり、副腎偶発腫瘍としての発見も多い。約10％はPGLで時に局在診断が困難なため、CT、 MRI、123I-MIBGシンチグラフィなどの複数のモダリティーを組み合わせる。（1）CT副腎腫瘍確認の第1選択。造影剤使用はクリーゼ誘発の可能性があるため、わが国では原則禁忌であり、実施時には患者への説明・同意とフェントラミンの準備が必須となる。（2）MRI副腎皮質腫瘍との鑑別診断、頭頸部病変、転移性病変の診断に有用である。（3）123I-MIBGシンチグラフィ疾患特異性が高いが偽陰性、偽陽性がある。PGLや転移巣の診断にも有用である。ヨウ化カリウムによる甲状腺ブロックを行う。（4）18F-FDG PET多発性病変や転移巣検索に有用である。病理学的診断（1）良・悪性を鑑別する病理組織マーカーは未確立である。組織所見とカテコールアミン分泌パターンを組み合わせたスコアリング（GAPP）が悪性度と予後判定に有用とされる。（2）コハク酸脱水素酵素サブユニットB（SDHB）の免疫染色の欠如はSDHx遺伝子変異の存在を示唆する。遺伝子解析（1）PPGLの30～40％が遺伝性で、19種類の原因遺伝子が報告されている2）。（2）若年発症（35歳未満）、PGL、多発性、両側性、悪性では生殖細胞系列の遺伝子変異が示唆される2）。（3）SDHB遺伝子変異は遠隔転移が多いため悪性度評価の指標となる。（4）全患者において遺伝子変異の頻度と臨床的意義、遺伝子解析の利益と不利益の説明を行うことが推奨されるが、必須ではなく、［1］遺伝カウンセリング、［2］患者の自由意思による判断、［3］質の担保された解析施設での実施が重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）過剰カテコールアミンを阻害する薬物治療と手術による腫瘍摘除が治療原則である。1）薬物治療α1遮断薬が第1選択で、効果不十分な場合、Ca拮抗薬を併用する。頻脈・頻脈性不整脈ではβ遮断薬を併用するが、α1遮断薬に先行しての単独投与は禁忌である。循環血漿量減少に対して、術前に高食塩食あるいは生理食塩水点滴を行う。α1遮断薬でのコントロール不十分な場合はカテコールアミン合成阻害薬メチロシン（商品名：デムサー）を使用する。2）外科的治療小さな褐色細胞腫では腹腔鏡下副腎摘除術、悪性度が高い例では開腹手術を施行する。潜在的に悪性であることを考慮して、腫瘍被膜の損傷に注意が必要である。家族性PPGLや対側副腎摘除後の症例では副腎部分切除術を検討する。悪性の可能性があるため、全例で少なくとも術後10年間、悪性度が高いと判断される高リスク群では生涯にわたる経過観察が推奨される。3）悪性PPGL131I-MIBG内照射、CVD化学療法、骨転移に対する外照射などの集学的治療を行う。治癒切除が困難でも、原発巣切除術による予後改善が期待される。■ 診断と治療のアルゴリズム上述の日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズム（図）を参照されたい。PPGL高リスク群で積極的にスクリーニングを行う。外来にて血中カテコラミン、随時尿中メタネフリン分画などを測定、疑いが強ければ、蓄尿でのCA分画と画像診断を行う。内分泌異常と画像所見が合理的に一致していれば、典型例での診断は容易である。無症候性、カテコールアミン産生能が低い例、腫瘍の局在を確認できない場合の診断は困難で、内分泌検査の反復、異なるモダリティーの画像診断の組み合わせが必要である。単発性病変であれば、α1ブロッカーによる適切な事前治療後、腫瘍摘出術を行う。術後、長期にわたり定期的に経過観察を要する。悪性・転移性の場合は、ガイドラインに準拠して集学的な治療を行う。診断と治療は専門医療施設での実施が推奨される。4 今後の展望今後解決すべき課題は以下の通りである。PPGL疾患概念の変遷：分類、神経内分泌腫瘍との関連診療アルゴリズムの改変診断基準の精緻化機能検査：遊離メタネフリン分画の位置付け画像検査：オクトレオチドスキャンの位置付け、68Ga-DOTATEシンチの応用遺伝子検査の臨床的適応頸部パラガングリオーマの診断と治療内科的治療：デムサの適応と治療効果核医学治療：123I-MIBG、ルテチウムオキソドトレオチド（商品名：ルタテラ）の適応と実態5 主たる診療科初回受診診療科は一般的に代謝・内分泌科、循環器内科、泌尿器科、腎臓内科など多岐にわたるが、以下の場合には専門医療施設への紹介が望ましい。（1）PPGLの家族歴・既往歴のある患者（2）高血圧クリーゼ、治療抵抗性高血圧、発作性高血圧などの患者（3）副腎偶発腫瘍で基礎疾患が不明な場合（4）PPGLの局所再発や遠隔転移のある悪性PPGL（5）遺伝子解析の実施を考慮する場合6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）1）成瀬光栄、他. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」研究班 平成22年度報告書.2010.2）Lenders JW、 et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:1915-1942.3）日本内分泌学会「悪性褐色細胞腫の実態調査と診療指針の作成」委員会（編）.褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン2018.診断と治療社；2018.公開履歴初回2023年1月5日

　入院患者におけるせん妄のマネジメントに用いられる薬剤の有効性を調査するため、ドイツ・ゲッティンゲン大学のMonika Sadlonova氏らは、最新情報を包括的に網羅したシステマティックレビューを実施した。その結果、一部の入院患者においては、激越といったせん妄症状が薬物治療により軽減することが期待できるという。ただし、手術後、終末期、ICU入室など、さまざまな入院患者に対する薬理学的介入の有効性を評価するためには、追加の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験を行う必要があると著者らは述べている。General Hospital Psychiatry誌オンライン版2022年10月21日号の報告。　2021年5月までに公表されたせん妄のマネジメントに対する薬物治療の有効性を評価した研究を、PubMed、Scopus、Embase、Cochrane Libraryのデータベースより検索した。せん妄に対する薬物治療の有効性を実薬群、プラセボ群、未治療群と比較したランダム化または非ランダム化試験をレビュー対象に含めた。　主な結果は以下のとおり。・検索された1万1,424件のうち選択基準を満たした33件（3,030例）をレビューした。・せん妄のマネジメントに使用された薬剤の内訳は、抗精神病薬（27件）、α-2アゴニスト（5件）、ベンゾジアゼピン（2件）、抗うつ薬（1件）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（2件）、メラトニン（2件）、オピオイド（1件）、制吐薬（2件）であった。・所見はそれぞれ異なっており、質の高い研究が相対的に不足していたものの、抗精神病薬（ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピンなど）およびデクスメデトミジンは、せん妄のアウトカムを改善する可能性が示唆された。

第38回　オピオイドの嘔気、制吐薬は必須？オピオイドの副作用といえば「便秘」と「嘔気」ですね。内服を開始した当初は眠気が強い方もいます。今回は副作用のうち、嘔気について考えていきましょう。今日の質問高齢の肺がん患者さんが通院していて、骨転移の痛みに対して医療用麻薬を使用しています。医療用麻薬は1ヵ月前から内服を始め、痛みは和らいでいるようです。制吐薬を飲み続けているのですが、いつまで続ければいいのでしょうか？「オピオイドを内服開始する時には、必ず制吐薬を処方しましょう！」これは私が緩和ケアの仕事を始めた10年以上前によく言われていたことです。医療用麻薬という名前だけで不安を感じる方がいるのに、飲んでみたら痛みは和らいだけど吐き気がする…。こんなことがあると、「もうこんな怖い薬は飲みたくないです」と言われてしまいます。また吐き気ってつらいのですよね。そういった意味でも、制吐薬は重要な併用薬として見なされていました。しかし近年、この「オピオイド開始の際に予防的に制吐薬を内服する」というプラクティスは見直されつつあります。その背景には、高齢患者が増え、制吐薬による副作用への懸念が高まったことがあります。制吐薬の多くが抗ドパミン作用を持ち、代表的な副作用は錐体外路症状です。錐体外路症状としてはアカシジア（静座不能症）などが有名です。一方、オピオイド服用に伴う嘔気は、便秘と異なり、すべての患者さんに生じるわけではありません。またオピオイドの投与開始後1～2週間で軽減することも知られています。このような嘔気に対し、錐体外路症状の懸念のある制吐薬を全員に投与するのか？ という議論が生じてきたのです。今回の質問のように、医師が気付いて「もうこの制吐薬はやめてもいいのでは？」と考えられればよいのですが、気付くと何ヵ月も不要と思われる制吐薬を内服し続けていたといったケースも見聞きします。今回の質問のケースでも、嘔気がないのであれば制吐薬は中止して問題ありません。医療用麻薬を処方する際、すべての患者さんにルーチンで制吐薬を処方するのではなく、「個別に必要性を判断すること」「長期投与にならないように注意すること」が重要になっているのです。では、どんな患者さんには制吐薬を処方すべきなのでしょうか。私のやり方としては、医療用麻薬に対する心配が強いこうした方には「吐き気が出てもクスリが手元にあると安心ですよね」と言葉を添えて処方するケースが多いです。嘔気が生じやすい病態腸閉塞を繰り返している患者さんなどは、「最初の1週間だけ内服しましょう」といって制吐薬を処方することがあります。一方、入院患者さんの場合は、嘔気が出ても迅速に対応できるので、制吐薬の処方は控えるケースが多くなります。「個別性に配慮した緩和ケア」としては、各医師の腕の見せどころかもしれません。皆さんはどうされているでしょうか？今回のTips今回のTipsオピオイドと併用する制吐薬の処方は、適応を考えて個別に判断しましょう。

　大鵬薬品工業は、2022年5月30日に選択的NK1受容体拮抗型制吐剤である「アロカリス点滴静注235mg」の販売を開始した。　本剤は、抗悪性腫瘍剤投与後の悪心、嘔吐の予防を目的に開発された選択的NK1受容体拮抗型制吐剤であり、活性本体であるネツピタントに変換されるリン酸化プロドラッグ製剤（注射剤）である。高度催吐性抗悪性腫瘍剤（シスプラチン）投与患者を対象に、パロノセトロンおよびデキサメタゾン併用下で、本剤とホスアプレピタントの有効性および安全性を比較した第III相試験（CONSOLE）の結果に基づき、2022年3月に製造販売承認を取得している。アロカリス点滴静注235mg製品概要・製品名：アロカリス®点滴静注235mg・一般名：ホスネツピタント塩化物塩酸塩・効能または効果：抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）・用法および用量：他の制吐剤との併用において、通常、成人にはホスネツピタントとして235mgを抗悪性腫瘍剤投与1日目に1回、点滴静注する。・製造販売承認日：2022年3月28日・薬価収載日：2022年5月25日・発売日：2022年5月30日・薬価：11,276円／バイアル・包装：5バイアル・製造販売元：大鵬薬品工業株式会社

　大鵬薬品とヘルシングループは、2022年3月28日、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント（製品名：アロカリス）について、抗悪性腫瘍薬（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）の効能・効果で製造販売承認を取得した。NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタント、ホスアプレピタントとの有効性を比較　化学療法に伴い発現する悪心・ 嘔吐は、患者のQOLに負の影響をおよぼし、化学療法の施行を妨げる原因となる。ガイドラインでも積極的な予防対策が推奨されている。 　今回のNK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントの承認は、高度催吐性抗悪性腫瘍薬（シスプラチン）投与患者を対象に、パロノセトロンおよびデキサメタゾン併用下で、NK1受容体拮抗型制吐薬ホスネツピタントとホスアプレピタントの有効性および安全性を比較した第III相試験（CONSOLE6） の結果に基づいたもの。本試験成績は、Journal of Clinical Oncology に掲載された。

　『重篤副作用疾患別対応マニュアル』は77項目に細分化され、医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページに掲載されているが、今回、「薬物性味覚障害」の項が11年ぶりに改定された。薬剤性味覚障害は味覚障害の原因の約20％を占めていること、多くの薬剤の添付文書の副作用に記載されていることから、以下に示すような薬剤を服用中の患者の訴えには十分注意が必要である。＜添付文書に口腔内苦味の記載がある薬剤の一例＞・ニコチン（禁煙補助剤）・フルボキサミンマレイン酸塩（選択的セロトニン再取り込み阻害薬［SSRI］）・ラベプラゾールナトリウム（PPI）・レバミピド（胃炎・胃潰瘍治療薬） ・レボフロキサシン水和物（ニューキノロン系抗菌薬）・炭酸リチウム（躁病・躁状態治療薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚障害の記載がある薬剤の一例＞・アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害薬・高尿酸血症治療薬）・ジクロフェナクナトリウム（フェニル酢酸系消炎鎮痛薬）・レトロゾール（アロマターゼ阻害薬・閉経後乳癌治療薬）・ロサルタンカリウム（アンギオテンシンII受容体拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚異常の記載がある薬剤の一例＞・アカルボース（α-グルコシダーゼ阻害薬）・アプレピタント（選択的NK1受容体拮抗型制吐薬）・イリノテカン塩酸塩水和物（I型DNAトポイソメラーゼ阻害型抗悪性腫瘍薬）・インスリンデグルデク［遺伝子組換え］・リラグルチド［遺伝子組換え］（持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合薬）・エルデカルシトール（活性型ビタミンD3）・オロパタジン塩酸塩（アレルギー性疾患治療薬）・チアマゾール（抗甲状腺薬）・テルビナフィン塩酸塩（アリルアミン系抗真菌薬）・バルサルタン（選択的AT1受容体遮断薬）・フェンタニル（経皮吸収型持続性疼痛治療薬）・ボリコナゾール（トリアゾール系抗真菌薬）・メトトレキサート（抗リウマチ薬/葉酸代謝拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照　上記のような薬剤を服用している患者が症状を訴えた場合、まずは（1）原因薬剤の中止・減量を行うが、原疾患の治療上、中止などの対応ができない場合、または味覚障害を起こす可能性のある薬剤を複数服用して特定が困難な場合もある。そのような場合でも（2）亜鉛剤の補給［低亜鉛血症がある場合、味蕾の再生促進を期待して補給］、（3）口腔乾燥の治療などで唾液分泌を促進させる、（4）口腔掃除とケアで対応することが必要で、とくに（1）（2）は重要度が高いと記載されている。＜早期に認められる症状＞薬物性味覚障害は高齢者に多く、複数の薬剤を服用しており、また発症までの時間や症状もまちまちで、初期の症状を捉えることは困難なことが多い。初期症状を含め、よく訴える症状に以下のようなものがある。 1：味（甘・塩・酸・苦）が感じにくい 2：食事が美味しくない3：食べ物の好みが変わった 4：金属味や渋味など、嫌な味がする 5：味のしないところがある 6：口が渇く＜患者が訴えうる自覚症状＞1：味覚減退：「味が薄くなった、味を感じにくい」2：味覚消失・無味症：「まったく味がしない」 3：解離性味覚障害：「甘みだけがわからない」4：異味症・錯味症：「しょう油が苦く感じる」 5：悪味症：「何を食べても嫌な味になる」6：味覚過敏：「味が濃く感じる」 7：自発性異常味覚：「口の中に何もないのに苦みや渋みを感じる」 8：片側性味覚障害：一側のみの味覚障害　本マニュアルには医師、薬剤師などの医療関係者による副作用の早期発見・早期対応に資するため、ポイントになる初期症状や好発時期、医療関係者の対応などが記載されている。　また、患者が読みやすいように、患者やその家族に知っておいてもらいたい副作用の概要、初期症状、早期発見・早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言葉で記載してもいるので、ぜひ参考にしていただきたい。

1 疾患概要■ 定義・分類若年性特発性関節炎（JIA）は16歳未満に発症し6週間以上持続する原因不明の慢性関節炎の総称である。発症から6ヵ月までの臨床像から、（1）全身型、（2）少関節炎、（3）rheumatoid factor（RF）陰性多関節炎、（4）RF陽性多関節炎、（5）乾癬性関節炎、（6）腱付着部炎関連関節炎、（7）分類不能型の7病型に分類され1）、また治療の視点から、全身型、関節型、症候性の3つに整理されている（図1）。図1　JIAの病型分類と関節型JIAの位置付け画像を拡大する6歳未満に発症した原因不明の慢性関節炎は、発症から6ヵ月以内の臨床症状や検査所見から7病型に分類される。また、治療の観点から、全身型JIA、関節型JIA、症候性JIAの3つに分類するが、このうち関節型JIAとは、主に少関節炎JIA、RF陰性およびRF陽性多関節炎JIAを指し、全身型JIAで発症し、全身症状が消退しても関節炎が遷延するものも含まれる。関節型JIAとは、主に（2）少関節炎JIAと（3）RF陰性および（4）RF陽性多関節型JIAの3病型を指す。少関節炎JIAと多関節炎JIAは炎症関節の数で区分されており、前者は4関節以下、後者は5関節以上と定義されている。また、（1）全身型JIAの約20％は、その後、全身症状（発熱、皮疹など）を伴わず関節炎が遷延する経過をとるため（全身型発症多関節炎）、関節型JIAに含められている。■ 疫学わが国のJIAの有病率は小児10万人当たり8.8～11.6と報告され、推定患者数は2,893人である。また、JIAの病型の比率2）は、全身型41.2％、少関節炎20.2％、RF陰性多関節炎13.7％、RF陽性多関節炎18.2％であることから、関節型JIAの患者数は約1,700人程度と推定される。■ 病因関節型JIAの病因は不明であるが、抗核抗体陽性例が多い少関節炎JIAやRF陽性多関節炎JIAは自己免疫疾患の1つと考えられている。また、後述する生物学的製剤biologic disease modifying anti-rheumatic drugs（bDMARDs）の有効性から、関節型JIAの病態形成にTNFやIL-6などの炎症性サイトカインや、T細胞活性化が関与していることは明らかである。■ 症状1）関節症状関節は腫脹・発赤し、疼痛やこわばり、痛みによる可動域制限を伴う。関節炎は、少関節炎JIAでは大関節（膝、足、手）に好発し、多関節炎JIAではこれに小関節（指趾、頸椎など）が加わる。しかし、小児では本人からの関節症状の訴えは少ない。これは小児では痛みを具体的に説明できず、痛みを避ける動作や姿勢を無意識にとっているためと考えられる。そのため、起床時の様子や午前中の歩行容姿、乳児ではおむつ交換時の激しい啼泣などから、保護者が異常に気付くことが多い。2）関節外症状関節症状に倦怠感や易疲労感を伴う。関節症状と同様、倦怠感は起床時や午前中に強いが、午後には改善して元気になる。そのため、学校では午前中の様子をさぼりや無気力と誤解されることがある。微熱を伴うこともあるが高熱とはならず、皮疹もみられない。少関節炎JIAを中心に、JIAの5～15％に前部ぶどう膜炎（虹彩毛様体炎）がみられる。関節炎発症から6年以内に発症することが多く、発症リスクとして、4歳未満発症と抗核抗体陽性が挙げられている。また、発症早期には自覚症状（眼痛、羞明）に乏しい。そのため、早期診断には眼症状がなくても定期的な眼科検診が欠かせない。■ 予後適切な治療により長期寛解が得られれば、JIAの約半数は無治療寛解（off medication寛解）を達成する。ただその可能性は病型で異なり、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎では過半数が無治療寛解を達成するが、RF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAでは、その達成率は低い（図2）。完治困難例の関節予後は不良であり、不可逆的な関節破壊による機能障害が進行し、日常生活に支障を来す。しかし、わが国では2008年にJIAに対する最初のbDMARDsが認可され、今後は重篤な機能障害に至る例は減少することが期待されている。少関節炎JIAに好発するぶどう膜炎は治療抵抗性であり、ステロイド点眼で寛解しても減量や中止後に再燃を繰り返す。そのため、眼合併症（帯状角膜変性、白内障、緑内障など）が経過とともに顕在化し、視機能が障害される。ぶどう膜炎についても、2016年にbDMARDsの1つであるアダリムマブ（adalimumab：ADA）が非感染性ぶどう膜炎で認可され、予後の改善が期待されている。図2　JIAの病型別累積無治療寛解率画像を拡大する鹿児島大学小児科で治療した全身型89例および多関節型JIA196例、合計285例のうち、すべての治療を中止し、2年間寛解状態を維持したものを、無治療寛解と定義し、その累積達成率を病型毎に検討した。その結果、JIA285例全体の累積無治療寛解率は罹病期間5年で33.1％であったが、病型別の達成率では、RF陽性多関節炎JIAと全身型発症多関節型JIAで低値であった。* 全身型で発症し、全身症状消失後も関節炎が遷延する病型**全身型で発症し、疾患活動期には関節炎と全身症状を伴う病型2 診断　（検査・鑑別診断も含む）持続する原因不明の関節炎がJIAの必須要件であるが、特異的な所見に乏しいために診断基準は確立されていない。したがって、臨床症状や検査所見を参考にJIAの可能性を検討し、鑑別疾患を除外して初めて診断される。■ 臨床症状関節炎は固定性・持続性で、しばしば倦怠感や易疲労性を伴う。関節症状（関節痛、こわばり感）は起床時や朝に強く、時間とともに改善する。高熱や皮疹はみられない。■ 検査所見抗環状シトルリン化ペプチド抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody ：ACPA）が陽性であればRF陽性多関節炎JIAの可能性が高い。一方RFは、RF陽性多関節炎JIAでは必須であるが、他のJIA病型では陰性であり、むしろシェーグレン症候群や混合性結合組織病での陽性率が高い。したがって、ACPAやRFが陰性でもJIAを否定できず、少関節炎JIAやRF陰性多関節炎JIAの可能性を検討する必要がある。MRIや関節エコー検査における肥厚した関節滑膜や炎症を示唆する所見は、関節型JIAの早期診断に有用であるが、JIAに特異的な所見ではない。一方、X線検査による関節裂隙の狭小化や骨糜爛などの破壊像はJIAに特異性が高いものの、早期診断には役立たない。MMP-3の増加は関節炎の存在や関節破壊の進行予知に有用である。しかし、健康幼児のMMP-3はほとんどが測定感度以下であるため、正常値であっても慎重に判断する。また、MMP-3の評価にはステロイドの影響を除外する必要がある。■ 鑑別疾患小児の関節痛に対する鑑別疾患を、疼痛部位や臨床経過、随伴症状、検査所見を含めて図3に示す。図3　疼痛部位や経過、臨床所見からみた小児の関節痛の鑑別疾患画像を拡大する年齢別には、乳幼児では悪性疾患（白血病）や自己炎症性疾患、年長児では他の膠原病やリウマチ性疾患、線維筋痛症、悪性疾患（骨肉腫）などを中心に鑑別する。一方、感染症や若年性皮膚筋炎との鑑別は全年齢にわたって必要である。関節炎に発熱や皮疹を伴う場合は、皮膚筋炎や全身性エリテマトーデスなどの膠原病疾患だけでなく、全身型JIAやブラウ症候群などの自己炎症性疾患を鑑別する。特に白血病や悪性疾患については、JIAとして治療を開始する前に除外しておくことは重要である。白血病を含む小児腫瘍性疾患1,275例を検討した報告では、発症時に関節炎を伴う例が102例（8％）存在し、これを関節型JIA 655例と比較したところ、「男児」、「単関節炎」、「股関節炎」、「全身症状」、「夜間痛や背部痛」が悪性疾患のリスク所見であった。特に白血病の初期は末梢血が正常であることが多く、骨髄検査で除外しておくことが必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標関節型JIAの治療目標は関節炎病態に寛解を導入し、破壊性関節炎の発生や進行を抑止することである。一方、JIAの約半数は、治療寛解を長期維持した後に治療中止が可能で、その後も再燃せずに無治療寛解を維持する（図2）。そのため、関節型JIAにおいても、その最終的な治療目標は永続性のある無治療寛解（完治cure）であり、この点がRAとの最も大きな違いである。■ 治療評価1）診察時の評価関節痛や倦怠感、朝のこわばりの持続時間などで評価する。小児では訴えが不明確で評価が難しため、保護者からもたらされる日常生活の情報（歩行容姿や行動量などの変化）が参考になる。理学所見では、活動性関節炎（関節腫脹や圧痛）の数や、関節可動域の変化で評価する。検査では、炎症指標（CRP、赤沈、血清アミロイドA）やMMP-3、関節エコー所見などが参考になる。2）疾患活動性の総合評価27関節を評価するJuvenile Arthritis Disease Activity Score（JADAS）27が臨床評価に用いられている（図4）3）。RAで用いられるDAS28と異なり、少関節炎JIAで好発する足関節炎の評価が可能である。JADAS27の評価項目はVisual analog scale （VAS、0-10cm）による（1）医師および（2）患児（または保護者）の評価、（3）活動性関節炎数（0-27）、（4）標準化赤沈値（［1時間値-20］/10、0-10）の4項目からなり、その合計スコア値（0-57）で評価する。なお、活動性関節炎とは、関節の腫脹または圧痛がある関節、圧痛がない場合は伸展屈曲負荷をかけた際に痛みがある関節と定義されている。また、JADAS27から標準化赤沈値を除いたスコア値を用いて、疾患活動性を寛解、低度、中等度、高度の4群にカテゴリー化するcut-off値も定義されている。3）寛解の種類と定義臨床寛解（clinical inactive disease）の定義は、（1）活動性関節炎、（2）活動性のぶどう膜炎、（3）赤沈値およびCRP値の異常、（4）発熱、皮疹、漿膜炎、脾腫、リンパ節腫脹がなく、（5）医師による総合評価が最小値で、（6）朝のこわばりが5分以下の6項目をすべて満たした状態である。また、この臨床寛解を治療により6ヵ月以上維持していれば治療（on medication）寛解、治療中止後も1年以上臨床寛解を維持していれば、無治療（off medication）寛解と分類される。図4　JADASを用いた関節型JIAの疾患活動性評価画像を拡大する医師および患児（または保護者）による総合評価、活動関節炎数、標準化赤沈値の集計したスコア値で疾患活動性を評価する。JADASには評価関節の数により、JADAS71、JADAS27、JADAS10の3つがあるが、臨床現場ではJADAS27が汎用されている。JADAS27では、DAS28で評価しない頸椎、両股関節、両足関節を評価する一方、DAS28で評価する両側の4-5MP関節、両肩関節は評価しない。疾患活動性を寛解、低活動性、中等度活動性、高度活動性の4群に分類する場合、標準化ESR値を除いた3項目の合計スコア値を用いる。その際のスコア値は、関節炎数が4関節以下の場合は、それぞれ0～1、0～1.5未満、1.5～8.5未満、8.5以上、関節炎数が5関節以上の場合は、それぞれ0～1、0～2.5未満、2.5～8.5未満、8.5以上と定義されている。■ 治療の実際（図5）4）関節型JIAの3病型のいずれも、以下の手順で治療を進める。また、治療開始後の臨床像の変化を、症状、理学所見、検査値、関節エコー、JADAS27などで評価し、治療の有効性と安全性を確認しながら治療を進める。図5　関節型JIAの治療手順画像を拡大する治療目標は無治療寛解である。予後不良因子のあるhigh risk群では、初期治療からNSAIDsにcsDMARDs(第1選択薬はMTX）を併用し、無効であれば生物学的製剤bDMARDsの追加併用を検討する。1）初期治療（1）1stステップ関節痛に対し、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）を開始するとともに、予後不良因子（RF、ACPA、関節破壊像、日常生活に重要な頸椎・股・手関節などの関節炎）の有無を検討する。JIAに保険適用のあるNSAIDsは、イブプロフェン（30～40mg/kg/日、分3、最大2,400mg/日）とナプロキセン（10～20mg/kg/日、分2、最大1,000mg/日）に限られている。また、NSAIDsで疼痛コントロールが不十分でQOLが著しく低下している場合、少量ステロイド薬（glucocorticoid：GC）を併用することがある。ただ、GCはその強い抗炎症作用でCRP値や関節痛を改善させても、関節炎病態を寛解させない。そのためGCは2ndステップの治療効果が確認されるまでの橋渡し的な使用に限定すべきであり、漫然と継続してはならない。予後不良因子がある場合は、速やかに2ndステップの治療を開始する。予後不良因子がない場合はNSAIDsのみで経過を診るが、2週間経過しても改善が得られなければ、2ndステップの治療に移行する。（2）2nd ステップ従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs：csDMARDs）をNSAIDsに追加併用する。第1選択薬はメトトレキサート（methotrexate：MTX）であり、globalな標準投与量は有効血中濃度（ピーク値5.8×10-7moles/L以上）が得られる10～15 mg/m2/週（分1、空腹時投与）である5）。しかし、わが国でのJIAでの承認投与量は4～10mg/m2/週であるため、MTX10mg/m2を週1回、空腹時に分1で投与するのが一般的な投与法である。また、副作用軽減を目的にフォリアミン5mgをMTX投与翌日に投与する。このMTXの投与量10mg/m2は、平均的な体格の小学生1年生で8mg、中学生1年生で15mgに相当する。RAでの上限投与量が16mgであることを考えれば、成人より相対的に高用量であるが、これは小児では、MTXの腎排泄が成人と比べて早いためである。そのため、小児では腎障害や骨髄抑制の発生は少ない。また、高齢者に多いMTXによる肺障害も極めてまれである。小児での主な副作用は嘔気や気分不良で、中学生以降の年長児ではほぼ必発である。そのため、訴えの強い小児では制吐剤の併用、就寝前の服用、剤型の変更などを検討する。なお、DMARDsには既感染の結核やB型肝炎ウイルス（HBV）を再活性化させる可能性がある。そのため、投与開始前に結核（T-spotや胸部Xp/CT）やHBV関連抗原/抗体（HBsAg、HBsAb、HBcAb）の検査を行って感染の有無を確認する。また、トキソプラズマやサイトメガロウイルス、ニューモシスチス肺炎や他の真菌感染症（β-D-glucan）の有無を検討しておくことも必要である。MTX開始後2ヵ月経過しても十分な効果が得られない場合、MTXを他のcsDMARDs （サラゾスルファピリジン［sulfasalazine］やイグラチモド［iguratimod/商品名：ケアラム］など）へ変更する選択肢もある。しかし、海外でその推奨度は低く、またcsDMARDsの効果発現までさらに数ヵ月を要すること、わが国ではJIAに保険適用のあるcsDMARDsはMTX以外にはないこともあり、他のcsDMARDsへの変更は現実的ではない。したがって、次の治療ステップである生物学的製剤（bDMARDs）の追加併用を検討する。（3）3rdステップ関節型JIAに保険適用のあるbDMARDsは、TNF阻害薬のエタネルセプト（Etanercept ：ETA）とアダリムマブ（Adalimumab：ADA）、IL-6阻害薬のトシリズマブ（Tocilizumab ：TCZ/同：アクテムラ）、T細胞選択的共刺激調整剤のアバタセプト（Abatacept：ABT/同：オレンシア）の4製剤のみである（表）。表　関節型JIAに保険適用のある生物学的製剤画像を拡大するa）TNF阻害薬ETNはTNF受容体（TNF-R2）とヒトIgG1Fcとの融合蛋白製剤であり、血中のTNFα/βと結合することで標的細胞表面上のTNF R2との結合を阻害し、TNFによる炎症誘導シグナルの伝達を抑制する。半減期が短く、0.4mg/kgを週2回皮下注で投与する。JIAで認可された剤形はETNを凍結乾燥させたバイアル製剤のみであり、家族が投与前に溶解液を調合する必要があった。その後、2019年にETN注射液を容れた目盛付きシリンジ製剤（同：エタネルセプトBS皮下注シリンジ「TY」が、また2022年にはエタネルセプトBS皮下注シリンジ「日医工」）がバイオシミラー製剤としてJIAで保険適用を取得し、利便性が向上した。ADAはTNF-αに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、中和抗体として標的細胞上のTNFα受容体へのTNF結合を阻害する。また、TNF産生を担う活性化細胞膜上に発現したTNFαとも結合し、補体を介した細胞傷害性（ADCC）によりTNF産生を抑制する。投与量は固定量で、体重30kg未満では20mgを、体重30kg以上では40mgを、2週毎に皮下注で投与する。わが国のJIA375例を対象とした市販後調査では、投与開始24週後のDAS寛解（DAS28-4/ESR＜2.6）達成率は、治療開始時の21.7％から74.7％に増加し、また難治性のRF陽性多関節炎JIAや全身型発症多関節炎JIAにおいても、それぞれ61.9％、80.0％まで増加した。この市販後調査は、前向きの全例調査であることから、臨床現場（real world）での治療成績と考えられる。b）IL-6阻害薬TCZはIL-6受容体に対するヒト化モノクローナル抗体である。細胞膜上のIL-6受容体および流血中のsoluble IL-6受容体と結合し、IL-6のシグナル伝達を阻害し、炎症病態を制御する。4週ごとにTCZ 8mg/kgを点滴静注で投与する。RAに保険適用のある皮下注製剤や、TCZと同じ作用機序をもつサリルマブ（sarilumab/同：ケブザラ）はJIAでは未承認である。多関節型JIA132例を対象とした市販後調査（中間報告）では、投与開始28週後の医師による全般評価は、著効53％、有効42％であり、あわせて90％を超える例が有効と判断された。また、投与前と投与28週後の関節理学所見の変化を57例で検討すると、疼痛関節数（平均）は5.3から1.5へ、腫脹関節数（平均）は5.6から1.6へ減少し、赤沈値も32mm/時間から5mm/時間へと改善した。c）T細胞選択的阻害薬ABTはcytotoxic T lymphocyte associated antigen-4（CTLA-4）とヒトIgG1-Fcとの融合蛋白（CTLA-4-Ig）であり、抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）のCD80/86と強力に結合する。そのため、APCのCD80/86とT細胞のCD28との結合で得られる共刺激シグナルが競合的に遮断され、T細胞の過剰な活性化が抑制される。1回10mg/kgを4週ごとに点滴静注で投与する。皮下注製剤はJIAでは未承認である。1剤以上のcsDMARDに不応な関節型JIA190例を対象とした海外での臨床試験では、ACRpedi 50/70/90改善の達成率は投与4ヵ月時点でそれぞれ50/28/13％であった。また、引き続き行われた6ヵ月間のdouble blind期間においてABT群はプラセボ群と比較して有意な寛解維持率を示した。さらにその後の長期投与試験では、4年10ヵ月の時点でのACRpedi 50/70/90改善達成率はそれぞれ34/27/21％であり、有効性の長期継続が確認された。2）bDMARDs不応例の治療bDMARDs開始後は、その有効性と安全性を監視する。初めて導入したbDMARDsの投与開始3ヵ月後のDAS28が2.49以下であれば、2年以上の寛解が期待できるとした報告がある。しかし、臨床所見やJADASやDAS28スコアの改善が不十分で、bDMARDs不応と思われる場合は、治療変更が必要である。その際は、作用機序の異なる他のbDMARDsへのスイッチが推奨されている。Janus kinase（JAK）阻害薬は、分子標的合成（targeted synthetic：ts）DMARDsに分類され、bDMARDs不応例に対するスイッチ薬の候補である。JAKは、IL-2、 IFN-γ、IFN-αs、IL-12、IL-23、IL-6などの炎症性サイトカインの受容体に存在し、ATPと結合してそのシグナルを伝達する。JAK阻害薬はこのATP結合部位に競合的に結合し、炎症シグナル伝達を多面的に阻害することで抗炎症作用を発揮する。また、低分子化合物であるため内服で投与される。Rupertoらは、多関節炎JIA225例（関節型JIA184例、乾癬性関節炎20例、腱付着部炎関連関節炎21例）を対象にトファシニチブ（tofacitinib：TOF/同：ゼルヤンツ）の国際臨床試験を行った。まず18週にわたりTOF5mgを1日2回投与し、ACR30改善達成例を実薬群72例とプラセボ群70例の2群に分け、その後の再燃率を44週まで検討した。その結果、TOF群の再燃率は29％と低く、プラセボ群の53％と有意差を認めた（hazard比0.46、95％CI 0.27-0.79、p=0.0031）。現在、JIAに保険適用のあるJAK阻害薬はないが、バリシチニブ（baricitinib）の国際臨床試験がわが国でも進行中である。4 今後の展望疫学研究では、JIAを含む小児リウマチ性疾患の登録が進められている（PRICURE）。臨床研究では、前述のように関節型JIAに対するJAK阻害薬のバリシチニブの国際臨床試験が進行中である。5 主たる診療科小児科であるが、わが国の小児リウマチ専門医は約90名に過ぎず、また専門医のいる医療機関も特定の地域に偏在している。そのため、他の領域に専門性を持つ多くの小児科専門医が、小児リウマチ専門医と連携しながら関節型JIAの診療に携わっている。日本小児リウマチ学会ホームページの小児リウマチ診療支援MAPには、小児リウマチ診療に実績のある医療機関が掲載されている。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会 小児リウマチ診療支援MAP（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児リウマチ性疾患国際研究組織（PRINTO）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報JIA家族会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Petty RE, et al. J Rheumatol. 2004;31: 390-392.2）武井修治，ほか.　小児慢性特定疾患治療研究事業の登録・管理・評価・情報提供に関する研究, 平成19年度総括・分担研究報告書2008.2008.p.102-111．3）Consolaro A, et al. Arthritis Rheum. 2009;61:658-666.4）小児リウマチ調査検討小委員会. 全身型以外の関節炎に対する治療、若年性特発性関節炎初期診療の手引き2015. メディカルレビュー社;2015.p.59-66.5）Wallace CA, et al. Arthritis Rheum. 1989;32:677-681.公開履歴初回2022年3月23日

　今回は、トラマドールの漫然服用に疑問を持ち、情報収集やモニタリングを行い、減薬につなげた事例を紹介します。トラマドールは弱オピオイドとしてオピオイド受容体に作用するものの、医療用麻薬としての規制を受けないことから、強い鎮痛効果を期待して整形外科や歯科領域で汎用されています。長期継続されている場合もあるため、処方目的や治療効果などから薬剤師の視点でも継続の必要性を評価する必要があります。患者情報70歳、女性（施設入居）基礎疾患高血圧症、認知症、過活動膀胱介護度要介護2服薬管理施設職員処方内容1.トラマドール・アセトアミノフェン配合錠 3錠 分3 毎食後2.ドンペリドン錠10mg 3錠 分3 毎食後3.オルメサルタン錠20mg 1錠 分1 朝食後4.エルデカルシトールカプセル0.75μg 1C 分1 朝食後5.ソリフェナシン錠5mg 1錠 分1 朝食後6.ドネペジル錠5mg 1錠 分1 朝食後7.ゾルピデム錠5mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは、施設入居前からトラマドール・アセトアミノフェン配合錠を服用していました。初回の訪問診療に同行した際、鎮痛効果の評価のため、どこが痛むのか確認しました。しかし、とくに痛みの訴えはなく、体動時や就寝中の痛みもないことから、トラマドール・アセトアミノフェン配合錠の継続の必要性に疑問が湧きました。施設看護師に確認しても、入居時の申し送りでは触れられなかったそうでわかりませんでした。一方で、患者さんも施設スタッフも服薬する錠数が多くて負担になっていることを聞き取ることができました。さらに気になったことは、制吐薬のドンペリドンも同様に継続されていることでした。トラマドール導入時に嘔気対策として追加されたと推測できますが、お薬手帳を見ると半年以上も処方されていました。トラマドールの副作用である嘔気は数日程度で耐性ができて軽減するため、多くの場合は1～2週間で減量・中止に至ります。また、このまま継続した場合、ドパミン受容体遮断作用の弊害である錐体外路症状（薬剤性パーキンソニズム）や内分泌調節異常などのリスクも懸念されます。そこで、処方契機を調べるため、施設で保管されている診療情報提供書や退院時サマリー、多職種情報共有シート（フェイスシート）などを調査しました。過去の診療情報提供書によれば、約1年前に腰椎圧迫骨折の既往があり、手術後の疼痛コントロールを目的としてトラマドール・アセトアミノフェン配合錠が開始され、退院後は近医でそのまま継続されていたことがわかりました。処方提案と経過手術は1年以上前で経過もよく、現時点では痛みの訴えもないことから、トラマドール・アセトアミノフェン配合錠の中止は可能ではないかと考え、後日の訪問診療後に、医師にトラマドール・アセトアミノフェン配合錠からアセトアミノフェン単剤（900mg/日）への切り替えを提案しました。それに合わせてドンペリドンの中止も相談したところ、両方とも承認を得ることができました。その後、処方変更後の疼痛悪化や嘔気はなく、不安や不眠などの退薬症候の出現などもありませんでした。そのため、アセトアミノフェンを600mg/日（分2、朝夕食後）→300mg/日（分1、朝食後）と徐々に減らし、最終的に中止することを提案して、そのように処方調整していくことになりました。疼痛の出現などの評価は施設看護師にお願いしましたが、とくに問題はなく、患者さんは鎮痛薬から卒業することができました。今回の事例ではうまく減薬ができましたが、長期継続薬を減薬する際は、治療効果や中止の可否を評価するために、薬剤師から医師および多職種への積極的な介入が必要だと感じました。

第8回　問診が要の片頭痛、判断基準を整理しよう！―Key Point―二次性頭痛の除外が最も大切である二次性頭痛が否定的ならば、片頭痛の特徴的症状がないかを問診で確認する三叉神経・自律神経性頭痛は片頭痛と治療が異なるので鑑別は重要症例：27歳 女性主訴）頭痛現病歴）生来健康な27歳女性。1ヵ月前から毎日1時間続く、ひどい頭痛を主訴に来院。いつも右の頭部に痛みがある。このような頭痛の経験はない。片頭痛の既往はなし。NSAIDs（商品名：ロキソニン）は効かない。2週間前から、頭痛時に頭痛と同じ右側の目から流涙、右鼻から鼻汁あり。ズキズキするひどい痛みが1時間続く。明け方4時30分頃や20時頃に、決まって毎日右側の頭痛あり。20～21時の頭痛は目をえぐられる感じ。頭痛時に落ち着きがなくなり歩き回る。既往歴）特になし薬剤歴）定期服用薬なし経過）症状から群発頭痛を疑った。酸素投与とトリプタン（皮下注）の投与を開始した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！雷鳴頭痛は内科エマージェンシー。くも膜下出血が最多三叉神経・自律神経性頭痛を見逃さない。群発頭痛が最多インドメタシンが著効する頭痛がある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】二次性頭痛を除外し、片頭痛なのか診断しよう■二次性頭痛を疑うred flag1)初めて経験する、または最悪の頭痛突然発症した雷鳴様頭痛増悪する、または今までとはまったく異なるパターンの頭痛脳神経学的異常所見あり50歳以上の新規発症頭痛担がん、凝固異常、免疫抑制状態の患者、妊婦に起こった新規の頭痛意識変容や意識障害を伴う頭痛体位、労作、性行為、バルサルバ法により誘発された頭痛これらがあれば、MRIでの精査が必要となる。■雷鳴頭痛＊の鑑別診断1)＊1分以内に最高となる突然発症の頭痛くも膜下出血（最多）、脳静脈洞血栓症、内頸動脈解離/椎骨動脈解離、可逆性脳血管攣縮症候群、可逆性後白質脳症症候群、下垂体卒中、緑内障発作、脳梗塞可逆性脳血管攣縮症候群は2番目に多い。入浴やシャワー、性行為、薬剤が誘引となり雷鳴頭痛を繰り返す■片頭痛なのか診断二次性頭痛が否定されれば、医療機関を訪れる患者の90％は片頭痛である片頭痛は軽症から重症までいろいろな表現形を持つ。緊張型頭痛と誤って診断される片頭痛は非常に多い。片頭痛の問診（POUND）2)：3つ以上の項目が当てはまるなら、片頭痛と診断できる。PPulsatile quality（拍動性）O4-72 hOurs（4〜72時間続く）UUnilateral location（片側性）NNausea/vomiting（吐き気）DDisabling intensity（日常生活に支障）薬剤乱用頭痛、睡眠時無呼吸症候群、カフェイン中毒を否定することが大切である頭痛ダイアリーは診断に大いに役立つ【STEP2-2】三叉神経・自律神経性頭痛（TACs: trigeminal autonomic cephalalgias）を鑑別のために、次のいずれかの症状の有無を疑う■下記の自律神経症状（頭痛と同側に起こる）の発症、または発作中に興奮し落ち着きがなくウロウロ歩き回る結膜充血または流涙鼻閉または鼻汁眼瞼浮腫前額部と顔の発汗縮瞳または眼瞼下垂■群発頭痛（TACsでは最多）1,3)「キリで眼を突き刺されるような」かなり激しい片側性の頭痛かつては男性にほぼ特有の疾患と考えられていたが、最近の疫学統計では男女比は3～7:1発作の頻度は1日に1～8回、夜間決まった時刻に起こることが多い持続時間は15～180分で、数週〜数ヵ月続くアルコールが誘引となる■インドメタシンが著効する頭痛発作性片側頭痛（頻度:1～40回/日、持続:2～30分）や持続性片側頭痛（頻度:3～200回/日、時々悪化しながら持続する痛み）がある3)【STEP3】治療■片頭痛急性期治療はNSAIDs、トリプタン製剤、制吐薬である。いくつかを組み合わせて使うと効果的である頭痛が起こって1時間以内に薬を使うことが大切である皮膚アロディニア（感覚異常）が起こってからではトリプタン製剤の効果は減る。トリプタン製剤は十分な量を使用し、効果がなければ別のトリプタン製剤を試すと有効なことがある1ヵ月に10日以上、片頭痛発作があるときは、予防治療を考慮する。非薬物的療法として、規則正しい睡眠、分割した少量ずつの食事、十分な水分摂取を指導する。薬物ではプロプラノロール（商品名：インデラル）、トピラマート（商品名：トピナ）を用いる1)■群発頭痛治療は高流量の酸素投与（リザーバーマスクで12L/分、15分間）とスマトリプタン（商品名：イミグランキット）の皮下注を行う。経口トリプタン製剤は効果発現が遅いため役に立たない。群発頭痛の予防はベラパミル（商品名：ワソラン）を用いる。＜参考文献・資料＞1）ACP MKSAP19 Neurology. P1, 20212）Wilson JF, et al. Ann Intern Med. 2007;147:ITC11-1-ITC11-16.3）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 26th. Elsevier. 2020.p2316-2323.日本頭痛学会：頭痛ダイアリー日本神経学会、日本頭痛学会、日本神経治療学会：頭痛の診療ガイドライン2021

　新型コロナウイルス感染症の流行に伴い、デキサメタゾン製剤の供給が不足している。2021年8月27日に厚生労働省から発出された「デキサメタゾン製剤の安定供給について」の通知を受け、新型コロナウイルス感染症患者およびがん患者の薬物療法に関して、9月9日、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本感染症学会、日本呼吸器学会が合同声明文を発出した。　そのうち、がん患者の薬物療法に関する合同声明文では、がん患者の薬物療法に携わる医療関係者に対して、薬物療法によって発現する悪心・嘔吐（CINV）を制御するために使用されるデキサメタゾン製剤の適正使用およびデキサメタゾン内服薬の代替使用について、以下のように協力を呼びかけている。1. 制吐薬適正使用ガイドライン等、関連ガイドラインに従い、個々の症例の催吐リスクに応じて適切な制吐療法の提供を継続ください。2. 以下の例のように、経口デキサメタゾン等のステロイド製剤を減量できる、あるいは代替療法がある場合は、経口ステロイド製剤の使用量を可能な範囲で低減ください。例1）高度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、第 2 日目、第 3 日目の経口デキサメタゾンを省略する。例2）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、多元受容体作用抗精神病薬を積極的に使用し、経口デキサメタゾンの使用を省略する。例3）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合の、遅発性の悪心・嘔吐の予防には、5-HT3受容体拮抗薬を優先する。例4）軽度催吐性リスクの抗がん薬を投与する場合で制吐療法を行う場合は、経口デキサメタゾンの使用を避け、メトクロプラミドあるいはプロクロルペラジンを使用する。例5）多元受容体作用抗精神病薬であるオランザピンは、糖尿病性昏睡/糖尿病性ケトアシドーシスによる害よりもCINV対策が優先されると考えられる場合は、コントロール可能な糖尿病患者に限り、患者より同意を得た上で主治医が注意深く使用する場合には考慮してよい。3. 前サイクルのがん薬物療法で、CINVが認められなかった場合、経口デキサメタゾンの減量や省略を検討ください。4. 患者が経口デキサメタゾンを保有している場合、新たな処方を行わず、持参の経口デキサメタゾンの有効活用にご協力ください。